EPILEPSIA Y FENITOINA.

La fenitoína o difenilhidantoina (cuyo nombre comercial en España es Epanutin® si bien se comercializa en todo el mundo con casi 100 nombres diferentes) es un fármaco antiepiléptico ampliamente utilizado en el tratamiento de la epilepsia y eficaz para controlar las crisis tanto focales con y sin generalización tónico-clónica y el estado epiléptico.

En la metabolización de este fármaco intervienen dos enzimas oxidativas del sistema del citocromo P450 las CYP2C9 y CYP2C19 codificadas por los genes de igual nombre y situados ambos en el cromosoma 10.  En el caso que nos ocupa el 90% del metabolismo es realizado por el CYP2C9 y el 10% restante por el CYP2C19.

La Transfiguración, última obra de Rafael, que representa en la parte superior la Transfiguración de Cristo y en la inferior la curación de un muchacho epiléptico.

La presencia de determinados polimorfismos en el gen CYP2C9, en concreto los denominados *2 y *3, puede reducir el metabolismo de esta molécula entre un 25 y un 50%.

La frecuencia de estas variables que condicionan una alteración en la función enzimática puede tener y de hecho tiene repercusiones clínicas importantes debido a que este fármaco tiene un estrecho rango terapéutico y un perfil farmacocinético no lineal; por lo tanto, su metabolización deficiente tiene importantes implicaciones clínicas, ya que causa efectos adversos más frecuentes y más graves que pueden precisar la interrupción del tratamiento, incluso si fuera eficaz.

Se ha publicado recientemente por el Dr. Silvado et al, en Pharmacogenomics and Personalized Medicine una revisión resaltando la importancia de conocer el genotipado de este gen previo al tratamiento con fenitoina.

La presencia de estas variables que comportan una disminución en la función enzimática depende mucho de la raza, llegando en población española e italiana a estar presente el alelo *2  en alrededor del 14% de la población  y el *3 en un 8%, frecuencias que deben ser tenidas muy en cuenta a la hora de prescribir el fármaco y la necesidad de conocer el genotipado (recordemos que se hace en una simple muestra de saliva).

Existen evidencias que correlacionan estos alelos con un aumento de frecuencia de efectos secundarios como son  la hipertrofia de las encías, la atrofia cerebelosa o las reacciones cutáneas.

En un estudio de hace 3 años, cuyo primer firmante era el Dr. Yamamoto de la Universidad de Shizuoka en Japón y publicado en Therapeutic Drug Monitoring tras analizar en 170 pacientes pediátricos entre 9 y 15 años los alelos en los genes CYP2C9 y CYP2C19 referían la utilidad de ello para estimar la dosis adecuada y evitar intoxicaciones y efectos adversos dependientes de la concentración del fármaco.

Representación de una red neuronal

Los pacientes con presencia en heterocigosis de un alelo con función disminuida deben reducir las dosis un 25% y si estuviera en homocigosis llegar esta reducción al 50% con seguimientos posteriores según recomendaciones de dos de los más importantes grupos internacionales incluida la monitorización de los niveles en sangre.

Un sencillo análisis puede ofrecer una ayuda muy valiosa en la personalización de los tratamientos de pacientes que presentan una epilepsia y que son subsidiarios de este tipo de tratamientos, disminuyendo el riesgo de presentación de reacciones adversas medicamentosas.